GMP檢查工作指引--藥品生產(chǎn)環(huán)節

一、總  則
（一）主要法律依據
1．《中華人民共和國藥品管理法》
2．《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》
3．《關(guān)于加強食品等產(chǎn)品安全監督管理的特別規定》
4．《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》
5．《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（2010年修訂）
6．《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》
7．《醫療機構制劑配制質(zhì)量管理規范》
8．《醫療機構制劑配制監督管理辦法(試行)》
9．《加強藥用輔料監督管理的有關(guān)規定》
10．《河北省藥品生產(chǎn)日常監督管理辦法（試行）》
11．其它有關(guān)法律、法規、規章和規范性文件。
（二）檢查的分類(lèi)
藥品生產(chǎn)隨機檢查分為常規檢查和有因檢查。
常規檢查包括日?，F場(chǎng)檢查、跟蹤檢查、專(zhuān)項檢查。
跟蹤檢查，是指有計劃地對藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證后進(jìn)行的檢查或對企業(yè)缺陷整改后的檢查。
專(zhuān)項檢查，是指有計劃地按劑型、藥品類(lèi)別或品種等對相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的檢查。
有因檢查，是對舉報投訴、藥品質(zhì)量抽查不合格、嚴重藥品質(zhì)量事故等情況有針對性的實(shí)施檢查。
跟蹤檢查、專(zhuān)項檢查應預先制定檢查方案，明確檢查企業(yè)、檢查人員、檢查時(shí)間和檢查內容，并預先告知被檢查企業(yè)。有因檢查可采用飛行檢查方式，飛行檢查預先不告知被檢查企業(yè)。
隨機檢查可根據風(fēng)險情況進(jìn)行檢查或重點(diǎn)環(huán)節、重點(diǎn)品種、重點(diǎn)內容檢查。
本《工作指引》內容含括醫療機構制劑和藥品反應報告的隨機檢查。
（三）檢查職責和人員要求
1、日常監督現場(chǎng)檢查實(shí)行檢查組長(cháng)負責制。檢查組長(cháng)對具體檢查工作負總責，檢查員對所承擔的檢查項目和檢查內容負責。
2、檢查人員應符合以下要求：
（1）檢查人員應遵紀守法、廉潔正派、堅持原則、實(shí)事求是；應熟悉掌握國家有關(guān)藥品監督管理的法律、法規和有關(guān)要求。
（2）了解所檢查產(chǎn)品的有關(guān)技術(shù)知識，熟悉相關(guān)質(zhì)量標準。
（3）具有較強的溝通能力和理解能力，在檢查中能夠正確表述檢查要求，能夠正確理解對方所表達的意見(jiàn)。
（4）具有較強的分析能力和判斷能力，對檢查中出現的問(wèn)題能夠客觀(guān)分析，并作出正確判斷。檢查人員應對檢查過(guò)程中所涉及的被檢查企業(yè)技術(shù)資料和商業(yè)秘密保密。
檢查組長(cháng)作為現場(chǎng)檢查工作責任人，除應具備檢查員的基本條件外，還應具有較強的組織協(xié)調能力，能夠合理安排檢查分工，控制檢查進(jìn)度，按照計劃組織完成檢查任務(wù)。
（四）隨機檢查方式
1、人員詢(xún)問(wèn)
（1）檢查人員應積與企業(yè)管理層溝通，通過(guò)了解企業(yè)發(fā)展歷史、質(zhì)量管理體系近期運行狀況和產(chǎn)品市場(chǎng)情況，分析判斷企業(yè)運行中是否存在問(wèn)題、存在哪方面問(wèn)題、當前急需解決哪些問(wèn)題等。
（2）與企業(yè)中層和特殊崗位人員的溝通，可采取面對面交流的方式。通過(guò)談話(huà)來(lái)判斷人員能否承擔該崗位賦予的相應職責。對于不了解、不熟悉、不能行使職權的或由他人代答的，應視企業(yè)整體情況提出人員調整要求。
（3）對于現場(chǎng)檢查中發(fā)現的問(wèn)題，應耐心、認真地與企業(yè)溝通交流，協(xié)商整改要求和時(shí)限。一般情況下，在與企業(yè)取得一致意見(jiàn)后，應根據確定的檢查意見(jiàn)客觀(guān)、詳細地進(jìn)行如實(shí)記錄。
2、資料檢查
資料檢查可從下列五方面入手：
（1）檢查文件中涵蓋的質(zhì)量管理體系過(guò)程，判斷質(zhì)量管理體系的全過(guò)程是否都已被識別。結合關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)的分析及企業(yè)的風(fēng)險管理報告，判斷企業(yè)是否已識別全部的關(guān)鍵過(guò)程（關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設備、關(guān)鍵參數）和特殊過(guò)程。
（2）檢查對識別出的過(guò)程是否都已形成控制文件，判斷文件內容是否覆蓋了過(guò)程的全部，是否有具體操作規程，是否具備可操作性，同時(shí)關(guān)鍵過(guò)程和特殊過(guò)程的控制文件是否與過(guò)程確認的結果相一致。
（3）檢查文件規定的內容，判斷是否與現場(chǎng)觀(guān)察的實(shí)際情況相一致。
（4）檢查文件間的關(guān)聯(lián)性，判斷文件要求是否能夠滿(mǎn)足企業(yè)和產(chǎn)品的特點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵過(guò)程和特殊過(guò)程的執行情況。以及企業(yè)風(fēng)險管理報告中所列舉的各項風(fēng)險控制措施是否已在生產(chǎn)全過(guò)程予以實(shí)施。
（5）檢查各項記錄間的可追溯性，判斷能否根據各項記錄的相互關(guān)系完成產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的追溯。
在資料檢查中，對于記錄樣本的選取可關(guān)注以下六個(gè)方面：
（1）在較短時(shí)間內，通過(guò)現場(chǎng)檢查對企業(yè)質(zhì)量管理體系運行狀況作出整體評價(jià)有一定難度，所以在檢查質(zhì)量（批生產(chǎn)及檢驗）記錄時(shí)，應充分考慮企業(yè)生產(chǎn)周期、近期運行狀況和本次檢查目的、已查內容。一般情況下，應選取相似條件下的兩份以上同種質(zhì)量記錄。
（2）現場(chǎng)監督檢查是抽樣式檢查，為如實(shí)反映當時(shí)的客觀(guān)情況，文字記錄應盡量選擇與檢查時(shí)間距離較近的進(jìn)行抽樣。一般可選取現場(chǎng)檢查前一季度內的記錄，或選取現場(chǎng)檢查前近一個(gè)生產(chǎn)周期的記錄。
（3）確定檢查產(chǎn)品范圍時(shí)，應覆蓋企業(yè)所有已取得藥品注冊證書(shū)的產(chǎn)品；在檢查時(shí)間有限的情況下，一般應選取企業(yè)生產(chǎn)量較大或者風(fēng)險程度較高的一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行檢查。
（4）當同次檢查中涉及一個(gè)產(chǎn)品的多個(gè)過(guò)程記錄時(shí)，還應充分考慮記錄的可追溯性和真實(shí)性，圍繞同一產(chǎn)品批號展開(kāi)檢查。根據文字記錄的索引關(guān)系，判斷產(chǎn)品質(zhì)量全過(guò)程的追溯能否實(shí)現。
（5）檢查文字記錄的內容與質(zhì)量控制要求的一致性，記錄中的數據應與根據記錄判定的結論一致。記錄內容應能詳細、如實(shí)反映質(zhì)量控制過(guò)程的原始狀態(tài)，必要時(shí)可要求實(shí)際操作。
（6）檢查文字記錄時(shí)，如發(fā)現兩份相似條件下的同種記錄存在數據差別較大的情況，應補充選擇相似條件下的同種記錄進(jìn)行確認，同時(shí)詢(xún)問(wèn)出現差別的原因。對于已能清晰反映檢查結果的，一般不擴大記錄樣本的選取數量。
3、現場(chǎng)觀(guān)察
根據產(chǎn)品工藝的不同，現場(chǎng)觀(guān)察可包括原輔料庫、藥包材庫、成品庫現場(chǎng)，一般生產(chǎn)區、潔凈生產(chǎn)區現場(chǎng)及物料、中間品、成品檢驗現場(chǎng)等。
（1）根據生產(chǎn)流程查看生產(chǎn)現場(chǎng)布局是否合理，有無(wú)反復交叉、往復的情況。生產(chǎn)場(chǎng)地的整體規劃與生產(chǎn)情況（生產(chǎn)量和銷(xiāo)售量）是否匹配。
（2）正常生產(chǎn)車(chē)間是否整潔、條理，設備、場(chǎng)地實(shí)際狀況與記錄或文件是否一致。
（3）觀(guān)察生產(chǎn)人員、檢驗人員操作是否熟練，生產(chǎn)能力與實(shí)際生產(chǎn)、銷(xiāo)售情況是否匹配?？梢赃m時(shí)地詢(xún)問(wèn)員工操作要求，判斷是否與文件規定一致，是否與現場(chǎng)操作一致。
（五）隨機檢查計劃
1、根據藥品生產(chǎn)質(zhì)量狀況和風(fēng)險評估情況，市、縣（區）局應制定年度隨機檢查計劃。
2、市、縣局應根據本轄區隨機檢查情況，對發(fā)現的問(wèn)題進(jìn)行分析，提出監管措施，并對本年度有關(guān)情況進(jìn)行總結，重大問(wèn)題隨時(shí)報告。
3、隨機檢查計劃內容至少應包括：實(shí)施各類(lèi)檢查的具體企業(yè)名單、目的、檢查的方式方法、檢查責任人、重點(diǎn)檢查內容、檢查的時(shí)間安排和頻次等。
4、制定年度隨機檢查工作計劃和實(shí)施監督檢查時(shí)，應盡可能與各種其它檢查相結合，避免重復或過(guò)多檢查。
5、應視具體情況及企業(yè)的量化分級確定隨機檢查類(lèi)別、檢查方法及檢查頻次。
（六）隨機檢查重點(diǎn)
按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其附錄要求，根據對影響產(chǎn)品質(zhì)量因素（制度、人員、物料、設備、生產(chǎn)、檢驗）的變化情況及既往檢查情況，確定本次檢查重點(diǎn)（可以是動(dòng)態(tài)生產(chǎn)環(huán)節或既往批次靜態(tài)全過(guò)程）。
1、重點(diǎn)環(huán)節：
（1）關(guān)鍵人員（企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量授權人、QA、QC的變更、培訓、履職情況）。
（2）原輔料（供應商審計、原輔料購進(jìn)票據、檢驗、委托檢驗、放行)。
（3）生產(chǎn)管理（藥品質(zhì)量標準執行、生產(chǎn)工藝控制、防止污染和交叉污染的措施、生產(chǎn)過(guò)程的物料標識、物料平衡、中藥前處理和提取、藥品生產(chǎn)關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)在線(xiàn)監控、批生產(chǎn)記錄等）。
（4）檢驗放行（全檢能力、成品檢驗原始記錄、全項、放行審核記錄)。
2、重點(diǎn)品種：
（1）基本藥物；
（2）主打產(chǎn)品；
（3）含貴細藥材和特殊藥品成份品種；
（4）成份多工藝繁的品種、質(zhì)量標準不完善容易摻雜使假的品種；
（5）抽驗不合格的品種；
（6）停產(chǎn)半停產(chǎn)品種；
（7）直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的品種；
（8）委托檢驗的品種；
（9）質(zhì)量風(fēng)險排查中認為存在潛在質(zhì)量風(fēng)險點(diǎn)的品種。
3、重點(diǎn)企業(yè)：
（1）生產(chǎn)高風(fēng)險產(chǎn)品（注射劑、疫苗、血液制品、生物制品）、特殊藥品和基本藥物及配置眼用制劑的；
（2）委托（受托）生產(chǎn)和委托檢驗的；
（3）因兼并、改制、重組等組織機構和主要管理人員發(fā)生重大變化，以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理關(guān)鍵崗位人員變動(dòng)頻繁的；
（4）停產(chǎn)、半停產(chǎn)狀態(tài)的；
（5）直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的；
（6）質(zhì)量抽驗不合格或存在重大藥品質(zhì)量安全隱患的；
（7）未建立藥品反應報告制度以及發(fā)生嚴重反應或群體事件的；
（8）分級分類(lèi)排名靠后及誠信等級差的企業(yè)；
（9）有重大違法違規行為被行政處罰的，或近期有群眾舉報并經(jīng)查屬實(shí)的；
（10）產(chǎn)品低于成本價(jià)消瘦或低價(jià)中標的；
（11）上年度監督檢查中發(fā)現存在風(fēng)險隱患較多的，或被列入藥品安全“黑名單”的；
（12）其他存在藥品質(zhì)量風(fēng)險情形的。
（七）建立隨機檢查檔案
隨機檢查檔案包括：
1、藥品生產(chǎn)企業(yè)基本情況、年度日常監督檢查情況、產(chǎn)品質(zhì)量監督抽查情況、反應記錄等；
2、《藥品生產(chǎn)許可證》核發(fā)、換發(fā)、變更、繳銷(xiāo)等相關(guān)資料； 
3、藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)管理部門(mén)負責人變更備案資料；
4、藥品GMP認證后，生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設備、設施變更的批文或備案資料；
5、藥品委托生產(chǎn)審批資料，委托檢驗備案資料；
6、藥品GMP認證檢查報告及企業(yè)整改報告；
7、跟蹤檢查、專(zhuān)項檢查的檢查記錄和整改情況，書(shū)面調查的有關(guān)記錄；
8、舉報、投訴調查記錄；
9、重大藥品質(zhì)量事故調查處理報告；
10、藥品質(zhì)量抽驗及缺陷產(chǎn)品收回情況；
11、違法違規行為被查處的情況；
12、企業(yè)風(fēng)險評估報告。
二、隨機檢查實(shí)施步驟及方法 
（一）檢查前的準備工作
1、根據既往檢查和企業(yè)報送資料的情況，了解企業(yè)近期生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)狀況，既往檢查發(fā)現問(wèn)題及整改情況，包括近一次接受GMP檢查中缺陷項的落實(shí)整改情況等。
2、查閱擬檢查產(chǎn)品相關(guān)資料，如產(chǎn)品注冊證、處方、工藝規程及質(zhì)量標準等,分析企業(yè)產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)。
3、確定檢查時(shí)間、檢查分工、檢查進(jìn)度。當檢查項目互有交叉重疊時(shí)，一般由與檢查內容關(guān)系直接的檢查人員負責檢查。
4、檢查組編制現場(chǎng)檢查方案（應包括檢查目的、檢查方式、檢查范圍、檢查時(shí)間、檢查進(jìn)度、檢查內容、檢查分工等）?，F場(chǎng)檢查方案必要時(shí)應經(jīng)檢查派出機構審核。
5、被檢查企業(yè)，通知檢查相關(guān)事宜（突擊檢查方式不適用）。
6、準備監督檢查需要的相關(guān)檢查文書(shū)。必要時(shí)，準備照相機、攝像機等現場(chǎng)記錄設備。
（二）隨機檢查執行步驟
1、進(jìn)入企業(yè)現場(chǎng)后，向企業(yè)出示證明；告知企業(yè)本次檢查的目的、依據、流程及紀律。依據《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》實(shí)施的檢查，應按規定召開(kāi)（末）次會(huì )議。
2、與企業(yè)相關(guān)人員進(jìn)行交流，了解近期生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)狀況及質(zhì)量管理體系運行、人員變化情況。
3、在企業(yè)相關(guān)人員陪同下，分別對企業(yè)保存的文字資料、生產(chǎn)現場(chǎng)進(jìn)行檢查。
4、檢查工作應主要圍繞檢查方案中設定的檢查內容開(kāi)展。對于檢查的內容，尤其是發(fā)現的問(wèn)題應及時(shí)記錄，并與企業(yè)相關(guān)人員進(jìn)行確認。必要時(shí)，可進(jìn)行產(chǎn)品抽樣或對有關(guān)情況進(jìn)行證據留存或固定（如資料復印、照相、攝像及現場(chǎng)查封等）。
5、檢查組長(cháng)可選擇適當時(shí)機召集檢查員匯總檢查情況，核對檢查中發(fā)現的問(wèn)題，討論確定檢查意見(jiàn)。遇到特殊情況時(shí)，應及時(shí)向檢查派出機構主管領(lǐng)導匯報。
6、與企業(yè)負責人溝通，通報檢查情況，核實(shí)發(fā)現的問(wèn)題，告知整改意見(jiàn)。
7、填寫(xiě)監督檢查情況記錄文書(shū)，檢查記錄應、真實(shí)、客觀(guān)地反映現場(chǎng)檢查情況，并具有可追溯性（符合規定的項目與不符合規定的項目均應記錄）；檢查結果和意見(jiàn)應明確，并要求企業(yè)負責人在檢查記錄上簽字確認并蓋章。監督檢查情況記錄文書(shū)應一式兩份，檢查單位和企業(yè)各留存一份。
8、企業(yè)人員拒絕簽字或由于企業(yè)原因而無(wú)法實(shí)施檢查的，應由2名以上（含2名）檢查人員注明情況并簽字確認。
9、對于在現場(chǎng)檢查中發(fā)現的問(wèn)題，應書(shū)面告知本次監督檢查的意見(jiàn)，明確整改要求及整改時(shí)限。
10、對于需要進(jìn)行整改的，通常情況下應在與企業(yè)溝通的基礎上，確定整改要求和時(shí)限，并在規定的時(shí)限內督促企業(yè)完成整改。跟蹤檢查需要在現場(chǎng)完成的，應按上述要求和手冊（包括檢查前準備）安排復查工作。
11、將日常監督現場(chǎng)檢查材料、企業(yè)整改材料及跟蹤檢查材料，歸入日常監督管理檔案，并及時(shí)將檢查情況錄入有關(guān)監管信息化系統。
（三）隨機檢查方法 
隨機檢查可視實(shí)際情況確定檢查范圍、內容、重點(diǎn)、和方式。
1．調閱生產(chǎn)或檢驗臺帳，確定檢查藥品批號；
2．調閱批生產(chǎn)記錄、核查相關(guān)資料，順序可以為：批生產(chǎn)記錄→生產(chǎn)指令→工藝處方規定→原輔材料來(lái)源→進(jìn)廠(chǎng)檢驗→入庫驗收→車(chē)間領(lǐng)料→投料→半成品→成品檢驗→入庫→產(chǎn)品放行→產(chǎn)品銷(xiāo)售；
3．生產(chǎn)車(chē)間動(dòng)態(tài)或靜態(tài)檢查（根據工藝規程，需重點(diǎn)檢查的關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵設備及關(guān)鍵參數）；
4．公用系統（空調、制水、壓縮空氣）的檢查；
5．物料及成品庫房的檢查；
6．質(zhì)量控制實(shí)驗室的檢查；
7．完成藥品生產(chǎn)企業(yè)隨機檢查報告，就發(fā)現的問(wèn)題向企業(yè)進(jìn)行說(shuō)明，并要求企業(yè)按時(shí)上報整改報告。
（四）檢查結果風(fēng)險評估
現場(chǎng)檢查結束后，檢查組長(cháng)召集檢查員匯總檢查情況。對檢查中發(fā)現的問(wèn)題，結合其出現頻率（可能性）、嚴重性、可檢測性逐一進(jìn)行風(fēng)險評估，按照風(fēng)險等級高低依次評定為：嚴重風(fēng)險隱患、較大風(fēng)險隱患、一般風(fēng)險隱患，并討論確定整改要求。檢查發(fā)現的問(wèn)題風(fēng)險等級可以參照以下原則評定：
1、符合以下情形之一的即構成嚴重風(fēng)險隱患：
（1）藥品對使用者可能造成嚴重危害；
（2）嚴重違反藥品監管法律法規，給監管造成嚴重負面影響；
（3）與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴重風(fēng)險；
（4）有文件、數據、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；
（5）存在多項關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統不能有效運行；
（6）一年內在國家總局組織的藥品抽驗中有3個(gè)及以上批次不合格；
（7）發(fā)生嚴重藥品反應事件或群體性反應事件。
2、符合以下情形之一的即構成較大風(fēng)險隱患：
（1）與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險；
（2）明顯違反藥品監管法律法規，給監管造成較大負面影響；
（3）不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權人不能有效履行其放行職責；
（4）存在多項關(guān)聯(lián)性一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統不完善；
（5）一年內在國家總局組織的藥品抽驗中有2個(gè)批次不合格。
3、符合以下情形之一的即構成一般風(fēng)險隱患：
（1）偏離藥品GMP要求，存在多項一般缺陷；
（2）違反藥品監管法律法規，給監管造成負面影響。
4、風(fēng)險評估報告
根據隨機檢查情況，每季度對發(fā)現的問(wèn)題進(jìn)行一次匯總分析和風(fēng)險評估，向上食品藥品監督管理部門(mén)報送本轄區《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估報告》，發(fā)現重大問(wèn)題的應隨時(shí)報告。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估報告》內容包括：隨機檢查的基本情況、發(fā)現的主要問(wèn)題、檢查結果的處理情況，針對發(fā)現問(wèn)題采取的防控措施等。
（五）對問(wèn)題的處理及復查
1、發(fā)現被檢查單位有違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》等法律法規，視情節程度，依法給予警告、責令限期改正及相關(guān)處罰。如企業(yè)出現的問(wèn)題性質(zhì)輕微，能立即糾正的，檢查人員可根據現場(chǎng)情況，對企業(yè)提出整改要求，并在現場(chǎng)監督企業(yè)立即糾正；如企業(yè)出現的問(wèn)題性質(zhì)嚴重，直接對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響，需要立即整改的，檢查人員應要求企業(yè)立即開(kāi)始整改，其他需要企業(yè)限期整改等情況，檢查人員應根據現場(chǎng)情況，制作檢查情況記錄和檢查意見(jiàn)，書(shū)面明確整改要求及整改期限，如現場(chǎng)發(fā)現違法行為，做好現場(chǎng)證據保存工作，并做好案件、證據的移交工作。
2、如果檢查中發(fā)現的問(wèn)題涉及企業(yè)既往生產(chǎn)的產(chǎn)品，檢查員應充分考慮該問(wèn)題對既往產(chǎn)品的影響，并視情況采取監督抽驗、對企業(yè)產(chǎn)品實(shí)施先行登記保存等措施；如果出現的問(wèn)題較為復雜，或企業(yè)出現的違法違規情況涉及或可能涉及到企業(yè)在審項目，檢查單位應及時(shí)將相關(guān)情況通報相關(guān)審查單位。
3、現場(chǎng)檢查結束后，對于檢查中發(fā)現的問(wèn)題，檢查單位視現場(chǎng)情況、企業(yè)整改情況以及對企業(yè)既往的監管情況，在后續監督檢查中可綜合采取以下措施：
（1）對企業(yè)整改情況進(jìn)行現場(chǎng)復查或資料審查；
（2）要求企業(yè)加強產(chǎn)品自檢、將產(chǎn)品送食品藥品監管部門(mén)認可的第三方檢測機構檢測；
（3）列為重點(diǎn)監管企業(yè)、加強日常監督檢查、增加監督檢查（突擊檢查）頻次、列入重點(diǎn)抽驗計劃；
（4）要求企業(yè)定期匯報質(zhì)量管理情況；
（5）約談法定代表人（企業(yè)負責人）或對企業(yè)負責人進(jìn)行誡勉談話(huà)；
（6）視情形上報省局，并建議在一定范圍內予以通報（通過(guò)監管工作會(huì )發(fā)布情況通報或通過(guò)電視臺、電臺或等媒體發(fā)布警示公告）；
（7）對構成嚴重風(fēng)險隱患或較大風(fēng)險隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的，應視情節嚴重程度要求被檢查企業(yè)限期完成整改，并依據《藥品管理法》第七十九條進(jìn)行處理。對存在質(zhì)量風(fēng)險的藥品實(shí)施召回；情節嚴重的，報請省局收回全部或相應生產(chǎn)范圍的《藥品GMP證書(shū)》。
（8）對構成嚴重風(fēng)險隱患或較大風(fēng)險隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的，且有證據證明可能影響藥品質(zhì)量,應對涉及的庫存藥品依法進(jìn)行暫控, 并抽樣檢驗；
（9）有充分證據證明影響藥品質(zhì)量的，立即對庫存藥品進(jìn)行封存，依法處理。
三、檢查重點(diǎn)和指導原則
本指導原則是藥品生產(chǎn)隨機檢查的通用要求（含括醫療機構制劑和藥品反應和監測內容。），列舉了藥品生產(chǎn)隨機檢查的重點(diǎn)環(huán)節，未涵蓋藥品生產(chǎn)的全部法規要求，檢查人員可以根據隨機檢查的具體藥品類(lèi)別和檢查重點(diǎn)，有選擇地參考使用。
（一）資質(zhì)證照合法性
企業(yè)應保持資質(zhì)的一致性。一是企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)藥品的場(chǎng)所、范圍等應與藥品生產(chǎn)許可證和GMP認證證書(shū)內容一致；二是企業(yè)在生產(chǎn)許可證和GMP認證證書(shū)有效期內，生產(chǎn)條件、檢驗手段、生產(chǎn)處方工藝發(fā)生變化的，應按規定許可備案；三是所生產(chǎn)的藥品應獲得有效的《藥品注冊批件》；四是藥品委托生產(chǎn)、接受委托生產(chǎn)應取得有效的《藥品委托生產(chǎn)批件》。
1．許可證合法性
2．藥品批準證明文件合法性
3．藥品GMP證書(shū)合法性
（二）機構和人員
企業(yè)應設立獨立的質(zhì)量管理部門(mén)、履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責；生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人及質(zhì)量受權人資質(zhì)應符合要求，能按主要職責各司其職；培訓記錄內容應完整、并與崗位要求適應，高風(fēng)險操作區工作人員應接受專(zhuān)門(mén)的培訓。
1．組織機構
2．崗位職責
3．人員配置
4、人員衛生管理
5．培訓
（三）廠(chǎng)房設施 
1．廠(chǎng)房設施變更
2．高活性產(chǎn)品生產(chǎn)廠(chǎng)房
3．生產(chǎn)區布局
4．倉儲區
5．空氣凈化系統
（四）設備管理
1．設備安裝、使用、維護、維修
2．設備確認
3．設備清潔和清潔驗證
4．校準
5．制藥用水
（五）物料與產(chǎn)品
確保藥品生產(chǎn)所用的物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）應當符合相應的質(zhì)量標準。一是企業(yè)應建立供貨商檔案，索取相關(guān)資質(zhì)材料，重要原輔料應現場(chǎng)審計；二是企業(yè)應建立和保存物料正確接收、貯存、使用和發(fā)放的操作規程及記錄。
1．物料供應商評估
2．物料接收和儲存
3．物料和產(chǎn)品放行
4．產(chǎn)品發(fā)運、退貸與召回
（六）確認與驗證管理
企業(yè)的廠(chǎng)房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過(guò)確認，應當采用經(jīng)過(guò)驗證的生產(chǎn)工藝、操作規程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態(tài)。
1．驗證總計劃
2．驗證和確認實(shí)施
（七）文件管理
1．文件格式、內容和管理流程
2．記錄
3．電子數據處理系統
（八）生產(chǎn)管理
企業(yè)應按照批準的工藝規程和操作規程生產(chǎn)達到規定質(zhì)量標準的藥品。一是企業(yè)應建立詳細的工藝規程，生產(chǎn)過(guò)程原始記錄應完整和；二是企業(yè)劃分產(chǎn)品批次應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性；三是企業(yè)應保障藥品生產(chǎn)過(guò)程潔凈度要求，盡可能采取措施防止污染和交叉污染。
1．生產(chǎn)工藝控制
2、生產(chǎn)工藝規程
3．批生產(chǎn)（包裝）記錄
4．生產(chǎn)工藝驗證
5．生產(chǎn)現場(chǎng)管理
6．委托生產(chǎn)
（九）質(zhì)量控制實(shí)驗室管理
企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規模相適應。應具備與生產(chǎn)藥品品種相適應的檢驗能力。一是質(zhì)量控制實(shí)驗室人員應具有相關(guān)學(xué)歷并經(jīng)實(shí)踐培訓通過(guò)考核具備相應檢驗能力；二是企業(yè)應具備*的檢驗設備，藥典標準圖譜等必要的工具書(shū)，以及標準品或對照品等相關(guān)的標準物質(zhì)，并在計量檢定或校準的法定有效期內使用；三是企業(yè)委托檢驗應檢查受委托檢驗機構資質(zhì)，并簽訂委托檢驗合同或協(xié)議。
1．質(zhì)量控制實(shí)驗室布局
2．質(zhì)量控制實(shí)驗室文件管理
3．質(zhì)量標準
4．檢驗記錄
5．取樣
6．關(guān)鍵物料和產(chǎn)品的檢驗項目和方法
7．檢驗方法驗證和確認
8．留樣管理
9．檢驗結果標(OOS)調查
10．實(shí)驗室物料管理
11．持續穩定性考察
12．委托檢驗
（十）質(zhì)量保證要素
1．變更控制
2．偏差處理
3．糾正措施和預防措施
4．產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析
5．投訴、召回與反應報告